A maior sestiere da cidade, Castello, ocupa toda a parte oriental da ilha de Veneza. É também o único sestiere que não ignora o Gran Canale.
A área é mencionada pela primeira vez no século VIII como Olivolo. Esta foi uma das primeiras povoações com fins comerciais, muito semelhante a Rivo Alto. Esta área também serviu de ponto de vigia devido à sua localização na ponta extrema. Mais tarde tomou o nome Castello, presumivelmente devido ao tamanho das paredes do castelo do Arsenale. O Arsenal era um enorme estaleiro naval localizado em Castello, o coração da indústria comercial e naval de guerra veneziana. O Arsenale foi o centro industrial de Veneza e foi o maior estaleiro naval do mundo até ao início da Segunda Guerra Mundial.
Durante séculos, o sestiere de Castello foi também o centro religioso da cidade. A antiga igreja de San Pietro di Castello foi fundada no século IX e foi a catedral de Veneza de 1451 a 1807. Mais tarde o título da Catedral de Veneza passou para a Basílica de São Marcos. O sestiere tem muitas igrejas que vale a pena visitar, tais como a Igreja de Santa Maria Formosa e a Igreja de San Zaccaria. Também de grande importância para a história da cidade são a Scuola Grande de San Giorgio degli Schiavoni e a Scuola Grande de San Marco.
A zona mais popular e comercial de Castello é a Riva degli Schiavoni. O distrito é também o lar de parques públicos tais como a Giardini della Biennale, casa da famosa Bienal de Veneza.
Em Castello pode aprofundar a sua visita a Veneza, descobrindo novos pontos de vista e atracções menos batidas pelo turismo de "atropelamento e fuga".