Najväčšia mestská štvrť Castello zaberá celú východnú časť benátskeho ostrova. Je to tiež jediná štvrť, ktorá nemá výhľad na Gran Canale.
Oblasť sa prvýkrát spomína v 8. storočí ako Olivolo. Bola to jedna z prvých osád s obchodnými účelmi, veľmi podobná osade Rivo Alto. Táto oblasť slúžila aj ako vyhliadkové miesto, pretože sa nachádzala na samom konci. Neskôr dostal názov Castello, pravdepodobne kvôli veľkosti hradných múrov Arsenale. Arzenál bol obrovskou lodenicou, ktorá sa nachádzala v Castello, srdci benátskeho obchodného a vojenského námorného priemyslu. Arsenale bol priemyselným centrom Benátok a až do vypuknutia druhej svetovej vojny bol najväčšou lodenicou na svete.
Castello bolo po stáročia aj náboženským centrom mesta. Starobylý kostol San Pietro di Castello bol založený v 9. storočí a v rokoch 1451 až 1807 bol benátskou katedrálou. Neskôr titul benátskej katedrály prešiel na Baziliku svätého Marka. V mestečku sa nachádza mnoho kostolov, ktoré stoja za návštevu, napríklad kostol Santa Maria Formosa a kostol San Zaccaria. Veľký význam pre históriu mesta majú aj školy Scuola Grande di San Giorgio degli Schiavoni a Scuola Grande di San Marco.
Najobľúbenejšou a najobchodnejšou časťou Castella je Riva degli Schiavoni. V tejto štvrti sa nachádzajú aj verejné parky, napríklad Giardini della Biennale, kde sa koná slávne benátske bienále.
V Castello môžete prehĺbiť svoju návštevu Benátok, objaviť nové pohľady a atrakcie, ktoré sú menej známe z "hit and run" turistiky.